caa a22 4500 445312483 CHVBK 20180317142635.0 cr unu---uuuuu 170323e20111201xx s 000 0 eng 10.1007/s11095-011-0499-1 doi (NATIONALLICENCE)springer-10.1007/s11095-011-0499-1 Functional and Clinical Evidence of the Influence of Sorafenib Binding to Albumin on Sorafenib Disposition in Adult Cancer Patients [Elektronische Daten] [Michel Tod, Olivier Mir, Natacha Bancelin, Romain Coriat, Audrey Thomas-Schoemann, Fabrice Taieb, Pascaline Boudou-Rouquette, Stanislas Ropert, Judith Michels, Halim Abbas, Jean Durand, Alain Dauphin, Michel Vidal, Francois Goldwasser, Benoit Blanchet] Purpose: Sorafenib, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, is highly bound to plasma proteins (>99.5%). Little is known about the influence of variations in sorafenib protein binding on its disposition. The aims of this study were to characterize in vitro sorafenib binding properties to albumin using the quenching fluorescence method and investigate the influence of albuminemia and bilirubinemia on sorafenib disposition in 54 adult cancer patients. Results: In vitro estimate of sorafenib dissociation constant (Kd) for albumin was 0.22μM [CI95 0.20-0.23]. In physiological conditions, sorafenib unbound fraction would increase 1.7-fold as albuminemia decreased from 45g/L (680μM) to 30g/L (453μM). In presence of bilirubin, apparent Kd of sorafenib was ~1.5-fold greater for bilirubin/albumin molar ratio of 1:4. In clinical settings, median sorafenib clearance (CL) was 1.42L/h (0.75-2.13L/h). In univariate analysis, sex, body mass index, and albuminemia were associated with CL (p = 0.04, 0.048, and 0.008, respectively). In multivariate analysis, albuminemia (p = 0.0036) was the single parameter independently associated with CL. Conclusion: These findings highlight the major influence of albuminemia on sorafenib clearance and its disposition in cancer patients. Springer Science+Business Media, LLC, 2011 albumin nationallicence cancer nationallicence drug disposition nationallicence protein binding nationallicence sorafenib nationallicence AAG : α1-acid glycoprotein nationallicence ALP : alkaline phosphatase nationallicence ALT : aspartate alaninetransferase nationallicence AST : aspartate aminotransferase nationallicence Bmax : common binding capacity nationallicence BMI : body mass index nationallicence Cb : bound drug concentration nationallicence CL : total clearance nationallicence CRP : protein C-reactive nationallicence Ct : total concentration of drug nationallicence CU : unbound concentration of drug nationallicence CV : coefficient of variation nationallicence DMSO : dimethyl sulfoxide nationallicence fu : unbound fraction nationallicence GGT : Gamma-glutamyl transpeptidase nationallicence HSA : human serum albumin nationallicence ICD : induced circular dichroism nationallicence Kd : dissociation constant nationallicence Kdapp : apparent dissociation constant  nationallicence Ki : inhibitor constant nationallicence Lt : concentration of interacting ligand nationallicence MYR : myristic acid nationallicence PDGFR : platelet-derived growth factor receptor nationallicence Pu : unbound protein concentration nationallicence VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor nationallicence λ exc : maximum excitation wavelength nationallicence λ max : maximum emission wavelength nationallicence Tod Michel Pharmacie, Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon, 69000, Lyon, France aut Mir Olivier Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Bancelin Natacha Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Coriat Romain Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Thomas-Schoemann Audrey Université Paris Descartes, 75005, Paris, France aut Taieb Fabrice Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Boudou-Rouquette Pascaline Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Ropert Stanislas Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Michels Judith Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Abbas Halim Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Durand Jean Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Dauphin Alain Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Vidal Michel Université Paris Descartes, 75005, Paris, France aut Goldwasser Francois Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Blanchet Benoit Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut Pharmaceutical Research Springer US; http://www.springer-ny.com 28/12(2011-12-01), 3199-3207 0724-8741 28:12<3199 2011 28 11095 https://doi.org/10.1007/s11095-011-0499-1 text/html Onlinezugriff via DOI 1 research-article jats NATIONALLICENCE 856 40 https://doi.org/10.1007/s11095-011-0499-1 text/html Onlinezugriff via DOI NATIONALLICENCE 700 1- Tod Michel Pharmacie, Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon, 69000, Lyon, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Mir Olivier Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Bancelin Natacha Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Coriat Romain Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Thomas-Schoemann Audrey Université Paris Descartes, 75005, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Taieb Fabrice Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Boudou-Rouquette Pascaline Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Ropert Stanislas Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Michels Judith Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Abbas Halim Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Durand Jean Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Dauphin Alain Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, Service de Pharmacie, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Vidal Michel Université Paris Descartes, 75005, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Goldwasser Francois Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 700 1- Blanchet Benoit Centre d'Études et de Recours sur les Inhibiteurs de l'Angiogénèse, AP-HP, Hôpital Cochin, 75014, Paris, France aut NATIONALLICENCE 773 0- Pharmaceutical Research Springer US; http://www.springer-ny.com 28/12(2011-12-01), 3199-3207 0724-8741 28:12<3199 2011 28 11095 Metadata rights reserved Springer special CC-BY-NC licence nationallicence BK010053 XK010053 XK010000 NATIONALLICENCE NATIONALLICENCE NL-springer