caa a22 4500 445330708 CHVBK 20180317142736.0 cr unu---uuuuu 170323e20110301xx s 000 0 eng 10.1007/s10689-010-9371-4 doi (NATIONALLICENCE)springer-10.1007/s10689-010-9371-4 An intronic mutation in MLH1 associated with familial colon and breast cancer [Elektronische Daten] [F. Bianchi, M. Raponi, F. Piva, A. Viel, I. Bearzi, E. Galizia, R. Bracci, L. Belvederesi, C. Loretelli, C. Brugiati, F. Corradini, D. Baralle, R. Cellerino] Single base substitutions can lead to missense mutations, silent mutations or intronic mutations, whose significance is uncertain. Aberrant splicing can occur due to mutations that disrupt or create canonical splice sites or splicing regulatory sequences. The assessment of their pathogenic role may be difficult, and is further complicated by the phenomenon of alternative splicing. We describe an HNPCC patient, with early-onset colorectal cancer and a strong family history of colorectal and breast tumors, who harbours a germ line MLH1 intronic variant (IVS9 c.790 +4A>T). The proband, together with 2 relatives affected by colorectal-cancer and 1 by breast cancer, have been investigated for microsatellite instability, immunohistochemical MMR protein staining, direct sequencing and Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification. The effect of the intronic variant was analyzed both by splicing prediction software and by hybrid minigene splicing assay. In this family, we found a novel MLH1 germline intronic variant (IVS9 c.790 +4A>T) in intron 9, consisting of an A to T transversion, in position +4 of the splice donor site of MLH1. The mutation is associated with the lack of expression of the MLH1 protein and MSI in tumour tissues. Furthermore, our results suggest that this substitution leads to a complete skip of both exon 9 and 10 of the mutant allele. Our findings suggest that this intronic variant plays a pathogenic role. The Author(s), 2010 Intronic mutation nationallicence MLH1 nationallicence Minigene assay nationallicence Colon cancer nationallicence Breast cancer nationallicence HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer nationallicence MMR : MisMatch Repair nationallicence MSI : MicroSatellite Instability nationallicence IHC : Immunohistochemistry nationallicence InSiGHT : International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours nationallicence ESE : Exonic splice enhancer nationallicence ESS : Exonic splice silencer nationallicence ISS : Intronic splicing silencer nationallicence FFPE : Formalin-fixed, paraffin-embedded nationallicence MLPA : Multiplex ligation-dependent probe amplification nationallicence ISE : Intronic splice enhancer nationallicence Wt : Wild type nationallicence Bianchi F. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Raponi M. Human Genetics Division, University of Southampton, Southampton, UK aut Piva F. Dipartimento di Biochimica, Biologia e Genetica, Università Politecnica delle Marche, Via Tronto, 60126, Ancona, Italy aut Viel A. Oncologia Sperimentale 1, Dipartimento di Oncologia Molecolare e Ricerca Traslazionale, 33081, Aviano, PN, Italy aut Bearzi I. Anatomia ed Istologia Patologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Galizia E. Oncologia Medica, Ospedale "E. Profili”, Fabriano, Italy aut Bracci R. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Belvederesi L. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Loretelli C. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Brugiati C. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Corradini F. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Baralle D. Human Genetics Division, University of Southampton, Southampton, UK aut Cellerino R. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut Familial Cancer Springer Netherlands 10/1(2011-03-01), 27-35 1389-9600 10:1<27 2011 10 10689 https://doi.org/10.1007/s10689-010-9371-4 text/html Onlinezugriff via DOI 1 brief-communication jats NATIONALLICENCE 856 40 https://doi.org/10.1007/s10689-010-9371-4 text/html Onlinezugriff via DOI NATIONALLICENCE 700 1- Bianchi F. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Raponi M. Human Genetics Division, University of Southampton, Southampton, UK aut NATIONALLICENCE 700 1- Piva F. Dipartimento di Biochimica, Biologia e Genetica, Università Politecnica delle Marche, Via Tronto, 60126, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Viel A. Oncologia Sperimentale 1, Dipartimento di Oncologia Molecolare e Ricerca Traslazionale, 33081, Aviano, PN, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Bearzi I. Anatomia ed Istologia Patologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Galizia E. Oncologia Medica, Ospedale "E. Profili”, Fabriano, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Bracci R. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Belvederesi L. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Loretelli C. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Brugiati C. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Corradini F. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 700 1- Baralle D. Human Genetics Division, University of Southampton, Southampton, UK aut NATIONALLICENCE 700 1- Cellerino R. Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologie Applicate, Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ospedali Riuniti-Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy aut NATIONALLICENCE 773 0- Familial Cancer Springer Netherlands 10/1(2011-03-01), 27-35 1389-9600 10:1<27 2011 10 10689 Metadata rights reserved Springer special CC-BY-NC licence nationallicence BK010053 XK010053 XK010000 NATIONALLICENCE NATIONALLICENCE NL-springer