caa a22 4500 445364564 CHVBK 20180317142925.0 cr unu---uuuuu 170323e20110801xx s 000 0 eng 10.1007/s10048-011-0279-4 doi (NATIONALLICENCE)springer-10.1007/s10048-011-0279-4 Genotype-phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant [Elektronische Daten] [Luisa Arrabal, Libertad Teresa, Rocío Sánchez-Alcudia, Margarita Castro, Celia Medrano, Luis Gutiérrez-Solana, Susana Roldán, Aida Ormazábal, Celia Pérez-Cerdá, Begoña Merinero, Belén Pérez, Rafael Artuch, Magdalena Ugarte, Lourdes Desviat] Sepiapterin reductase (SR) catalyzes the final step in the de novo synthesis of tetrahydrobiopterin, essential cofactor for phenylalanine, tyrosine, and tryptophan hydroxylases. SR deficiency is a very rare disease resulting in monoamine neurotransmitter depletion. Most patients present with clinical symptoms before the first year of age corresponding to a dopa-responsive dystonia phenotype with diurnal fluctuations, although some patients exhibit more complex motor and neurological phenotypes. Herein, we describe four new cases from Spain, their clinical phenotype and the biochemical and genetic analyses. Two mutations in the SPR gene were functionally expressed to provide a basis to establish genotype-phenotype correlations. Mutation c.751A>T is functionally null, correlating with the severe phenotype observed. The novel mutation c.304G>T was identified in three siblings with a strikingly mild phenotype without cognitive delay and close to asymptomatic in the eldest sister. Minigene analysis demonstrated that this mutation located in the last nucleotide of exon 1 affects splicing although some normal transcripts can be produced, resulting in the missense mutant p.G102C that retains partial activity. These results may account for the mild phenotype and the variable clinical presentations observed, which could depend on interindividual differences in relative abundance of correctly spliced and aberrant transcripts. Springer-Verlag, 2011 Dopa-responsive dystonia nationallicence Sepiapterin reductase nationallicence Neurotransmitter deficiency nationallicence Splicing mutation nationallicence Genotype-phenotype nationallicence Arrabal Luisa Servicio de Neuropediatría, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain aut Teresa Libertad Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Sánchez-Alcudia Rocío Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Castro Margarita Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Medrano Celia Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Gutiérrez-Solana Luis Sección de Neurología Pediátrica, Hospital Niño Jesús, Madrid, Spain aut Roldán Susana Servicio de Neuropediatría, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain aut Ormazábal Aida Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) aut Pérez-Cerdá Celia Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Merinero Begoña Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Pérez Belén Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Artuch Rafael Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) aut Ugarte Magdalena Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut Desviat Lourdes Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut neurogenetics Springer-Verlag 12/3(2011-08-01), 183-191 1364-6745 12:3<183 2011 12 10048 https://doi.org/10.1007/s10048-011-0279-4 text/html Onlinezugriff via DOI 1 research-article jats NATIONALLICENCE 856 40 https://doi.org/10.1007/s10048-011-0279-4 text/html Onlinezugriff via DOI NATIONALLICENCE 700 1- Arrabal Luisa Servicio de Neuropediatría, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Teresa Libertad Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Sánchez-Alcudia Rocío Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Castro Margarita Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Medrano Celia Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Gutiérrez-Solana Luis Sección de Neurología Pediátrica, Hospital Niño Jesús, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Roldán Susana Servicio de Neuropediatría, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Ormazábal Aida Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) aut NATIONALLICENCE 700 1- Pérez-Cerdá Celia Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Merinero Begoña Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Pérez Belén Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Artuch Rafael Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) aut NATIONALLICENCE 700 1- Ugarte Magdalena Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 700 1- Desviat Lourdes Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, 28049, Madrid, Spain aut NATIONALLICENCE 773 0- neurogenetics Springer-Verlag 12/3(2011-08-01), 183-191 1364-6745 12:3<183 2011 12 10048 Metadata rights reserved Springer special CC-BY-NC licence nationallicence BK010053 XK010053 XK010000 NATIONALLICENCE NATIONALLICENCE NL-springer