Inhibition of cyclin-dependent kinase CDK1 by oxindolimine ligands and corresponding copper and zinc complexes
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| 245 | 0 | 0 | |a Inhibition of cyclin-dependent kinase CDK1 by oxindolimine ligands and corresponding copper and zinc complexes |h [Elektronische Daten] |c [Rodrigo Miguel, Philippe Petersen, Fernando Gonzales-Zubiate, Carla Oliveira, Naresh Kumar, Rafael do Nascimento, Helena Petrilli, Ana da Costa Ferreira] |
| 520 | 3 | |a Oxindolimine-copper(II) and zinc(II) complexes that previously have shown to induce apoptosis, with DNA and mitochondria as main targets, exhibit here significant inhibition of kinase CDK1/cyclin B protein. Copper species are more active than the corresponding zinc, and the free ligand shows to be less active, indicating a major influence of coordination in the process, and a further modulation by the coordinated ligand. Molecular docking and classical molecular dynamics provide a better understanding of the effectiveness and kinase inhibition mechanism by these compounds, showing that the metal complex provides a stronger interaction than the free ligand with the ATP-binding site. The metal ion introduces charge in the oxindole species, giving it a more rigid conformation that then becomes more effective in its interactions with the protein active site. Analogous experiments resulted in no significant effect regarding phosphatase inhibition. These results can explain the cytotoxicity of these metal complexes towards different tumor cells, in addition to its capability of binding to DNA, and decreasing membrane potential of mitochondria. Graphical Abstract: | |
| 540 | |a SBIC, 2015 | ||
| 690 | 7 | |a Oxindolimine-metal complexes |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a Cytotoxicity mechanism |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a Kinase inhibitors |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a Molecular dynamics |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a Molecular docking |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a CDK : Cyclin-dependent kinase |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a DFT : Density functional theory |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a PDB : Protein data bank |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a PERK : Endoplasmic reticulum kinase |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a PKR : Protein kinase R |2 nationallicence | |
| 690 | 7 | |a SAR : Structure activity relationship |2 nationallicence | |
| 700 | 1 | |a Miguel |D Rodrigo |u Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a Petersen |D Philippe |u Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a Gonzales-Zubiate |D Fernando |u Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a Oliveira |D Carla |u Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a Kumar |D Naresh |u Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a do Nascimento |D Rafael |u Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a Petrilli |D Helena |u Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
| 700 | 1 | |a da Costa Ferreira |D Ana |u Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil |4 aut | |
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