caa a22 4500 605507163 CHVBK 20210128100630.0 cr unu---uuuuu 210128e20151001xx s 000 0 eng 10.1007/s00775-015-1300-4 doi (NATIONALLICENCE)springer-10.1007/s00775-015-1300-4 Inhibition of cyclin-dependent kinase CDK1 by oxindolimine ligands and corresponding copper and zinc complexes [Elektronische Daten] [Rodrigo Miguel, Philippe Petersen, Fernando Gonzales-Zubiate, Carla Oliveira, Naresh Kumar, Rafael do Nascimento, Helena Petrilli, Ana da Costa Ferreira] Oxindolimine-copper(II) and zinc(II) complexes that previously have shown to induce apoptosis, with DNA and mitochondria as main targets, exhibit here significant inhibition of kinase CDK1/cyclin B protein. Copper species are more active than the corresponding zinc, and the free ligand shows to be less active, indicating a major influence of coordination in the process, and a further modulation by the coordinated ligand. Molecular docking and classical molecular dynamics provide a better understanding of the effectiveness and kinase inhibition mechanism by these compounds, showing that the metal complex provides a stronger interaction than the free ligand with the ATP-binding site. The metal ion introduces charge in the oxindole species, giving it a more rigid conformation that then becomes more effective in its interactions with the protein active site. Analogous experiments resulted in no significant effect regarding phosphatase inhibition. These results can explain the cytotoxicity of these metal complexes towards different tumor cells, in addition to its capability of binding to DNA, and decreasing membrane potential of mitochondria. Graphical Abstract: SBIC, 2015 Oxindolimine-metal complexes nationallicence Cytotoxicity mechanism nationallicence Kinase inhibitors nationallicence Molecular dynamics nationallicence Molecular docking nationallicence CDK : Cyclin-dependent kinase nationallicence DFT : Density functional theory nationallicence PDB : Protein data bank nationallicence PERK : Endoplasmic reticulum kinase nationallicence PKR : Protein kinase R nationallicence SAR : Structure activity relationship nationallicence Miguel Rodrigo Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut Petersen Philippe Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut Gonzales-Zubiate Fernando Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut Oliveira Carla Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut Kumar Naresh Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut do Nascimento Rafael Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut Petrilli Helena Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut da Costa Ferreira Ana Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry Springer Berlin Heidelberg 20/7(2015-10-01), 1205-1217 0949-8257 20:7<1205 2015 20 775 https://doi.org/10.1007/s00775-015-1300-4 text/html Onlinezugriff via DOI BK010053 XK010053 XK010000 Metadata rights reserved Springer special CC-BY-NC licence nationallicence 1 research-article jats NATIONALLICENCE NATIONALLICENCE NL-springer NATIONALLICENCE 856 40 https://doi.org/10.1007/s00775-015-1300-4 text/html Onlinezugriff via DOI NATIONALLICENCE 700 1- Miguel Rodrigo Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- Petersen Philippe Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- Gonzales-Zubiate Fernando Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- Oliveira Carla Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- Kumar Naresh Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- do Nascimento Rafael Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- Petrilli Helena Departamento de Física dos Materiais e Mecânica, Instituto de Física, Universidade de São Paulo, Rua do Matão, Travessa R 187, 05508-090, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 700 1- da Costa Ferreira Ana Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 748, 05508-000, São Paulo, SP, Brazil aut NATIONALLICENCE 773 0- JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry Springer Berlin Heidelberg 20/7(2015-10-01), 1205-1217 0949-8257 20:7<1205 2015 20 775